Malformatii congenitale, anomalii genetice

Dezvoltarea intrauterina este un proces extrem de complex. Initial, rezultatul fuzionarii unui ovul cu un spermatozoid este o singura celula care urmeaza sa se divida de nenumarate ori. Celula formata din aceasta contopire poarta numele de “celula ou-zigot” si este mai mica decât o granula de sare. Noua viata a mostenit 23 de cromozomi de la fiecare parinte, în total 46. Aceasta celula este cea mai complexa celula existenta. Ea contine tiparul genetic complex al dezvoltarii umane – sexul copilului, culoarea parului si a ochilor, înaltimea, nuanta tenului, samd.

Întreaga evolutie intrauterina trebuie sa se desfasoare conform planului genetic prezent în celula ou. Un plan care cuprinde organizarea generala a embrionului, conform normei speciei, si particularitatile individuale, tot ceea ce defineste unicitatea noastra biologica.
Dar oul poate cuprinde mici sau mari erori genetice – mutatii genice si cromozomiale. In asemenea circumstante destinul „copilului” devine incert! El poate fi eliminat sau poate supravietui cu pretul unor malformatii mai mult sau mai putin grave.

Eroarea genetica poate fi transmisa de unul sau ambii parinti putand fi ereditara , sau a aparut brusc în celulele germinale ale unuia dintre parinti, în spermatozoizi sau în ovule. O malformatie congenitala poate fi conditionata de o mutatie genica, de o anomalie cromozomiala sau de mai multe gene cu efecte aditive (ereditate poligenica). Acest tip de ereditate explica o categorie importanta de malformatii – malformatiile congenitale comune. Sunt malformatii frecvente – 1%. Uneori chiar mai mult.

In functie de cantitatea de material genetic implicat, mutatiile pot fi genomice (care afecteaza genomul in totalitatea sa prin modificari ale numarului de cromozomi), cromozomiale (care afecteaza structura unui cromozom) si genice (care afecteaza o singura gena). Mutatiile genice care afecteaza o singura pereche de nucleotide se numesc mutatii punctiforme.

Dupa tipul de celule in care apar, mutatiile pot fi gametice sau somatice. Numai mutatiile gametice sunt ereditare, cele somatice afectand doar individul la care au aparut.

Mutatiile genetice reprezinta singura categorie de mutatii care afecteaza structura ADN si anume, în mod obisnuit, ele determina modificari în structura codului genetic. In functie de modul cum se produce aceasta modificare, mutatiile genice se produc prin: substituiri ale unei perechi de nucleotide prin alta, prin aditii ale unei noi perechi de nucleotide sau prin deletii ale unei perechi de nucleotide. Substituirile se pot produce în doua moduri diferite — prin tranzitii si prin transversii. În cadrul tranzitiilor, o baza azotata este înlocuita cu o alta baza din aceeasi categorie. De exemplu, o baza purinica este inlocuita printr-o alta baza purinica, adica A-G. Se intelege ca deoarece o baza purinica dintr-un lant nucleotidic al ADN este legata de o anumita baza pirimidinica (complementara) din celalalt lant, aceasta inlocuire va atrage si înlocuirea bazei pirimidinice corespunzatoare din lantul complementar. Deci, în exemplul dat, se va produce înlocuirea: A-T↔G-C. În cazul transversiilor, o baza purinica este înlocuita cu alta pirimidinica (sau invers) (si cu înlocuirea bazei complementare). Se pot produce urmatoarele substituiri prin transversii A-T↔C-G; A-T↔T-A; G-C↔C-G; G-C↔T-A. Prin urmare, in ambele cazuri, in ultima instanta o pereche de baze este inlocuita prin alta pereche ceea ce determina transformarea unui codon (a unui triplet) in altul, fapt care duce la modificari in sinteza lanturilor polipeptidice. Înlocuirea codonilor poate avea diferite urmari, în functie de semnificatia codonului nou aparut in procesul de sinteza a proteinelor:

Atât codonul initial cît si cel modificat determina plasarea, in lantul polipeptidic, a aceluiasi aminoacid. De exemplu, AGU și AGC determina locul serinei.  In acest caz, tranzitia de la o baza pirimidinica (U) la alta (C) reprezinta o mutatie care însa nu schimba structura proteinei, nu schimba deci secventa aminoacizilor în lantul polipeptidic.

Codonul initial și cel modificat determina amplasarea unor aminoacizi diferiti. In acest caz, se va schimba secventa aminoacizilor, ducând la schimbarea proprietatilor biochimice și fiziologice a proteinei date.

Codonul initial, care determina amplasarea unui aminoacid, se transforma într-un codon de încheiere a lantului polipcptidic, care semnifica sfîrșitul  lantului polipeptidic si, deci, oprirea sintezei proteinei. Dupa cum se știe, codul genetic determina nu numai secventa aminoacizilor într-un lant polipeptidic, dar și lungimea lantului. Codonii UAA, UAG, și UGA au semnificatia de terminare a lantului. Daca printr-o substituire codonul initial se transforma în unul din acești trei codoni, sinteza lantului proteic se oprește la el; se produce doar o portiune din molecula proteica. Asemenea mutatii poarta numele de „nonsens”.

Deletiile, ca si aditiile unei perechi de baze, schimba complet secventa aminoacizilor, deci structura proteinei, deoarece modifica citirea codonilor pornind de la punctul în care s-a produs mutatia. De exemplu, o succesiune initiala a codonilor poate fi: ATG, ACG, AGT, GCC, ATC… Daca din primul codon se pierde T, atunci secventa devine AGA, CGA, GTG, CCA, TC,… deci modificata complet.

Femeile care utilizeaza antibiotice în jurul datei de conceptie, în special sulfonamide si nitrofurantoin, prezinta un risc crescut de a da nastere unui copil cu malformatii majore.
Unele vitamine luate excesiv pot provoca tulburari in dezvoltarea fatului: vitaminele A, D, K.

Cateva dintre malformatiile congenitale sunt:
Cri du chat (Tipatul pisicii), Albinism, Acefalia, sindromul Angelman, Sindromul Benjamin, Bardet-Biedl, anomalii cromozomiale 16, 18,20,22, fibroza chistica, diverticul Meckel.

Aparitia acestor malformatii implica si un coeficient ambiental, mai mult sau mai putin important. Daca nu ar fi asa si malformatiile s-ar transmite în conformitate cu legile clasice ale ereditatii, dupa nasterea unui copil malformat riscul de a avea un nou copil afectat ar trebui sa fie foarte mare, de cel putin 25%. Riscul de a avea un nou copil cu o malformatie congenitala comuna este mic, de 2-4%. Sau prezentat optimist, sansa de a avea un copil normal este de 94-96%.
Cand se discuta despre riscul reaparitiei malformatiei, se disting doua subriscuri: un risc specific pentru o malformatie congenitala comuna si un risc global, care include si riscul specific. O mama care a nascut un copil cu o malformatie comuna are deci un risc global de 5-7% de a avea un copil anormal. Riscul nu este mare, prin comparatie, fireste, cu riscul pe care îl implica o malformatie conditionata de o singura  mutatie.

De exemplu, despicaturile labiopalatine au fost descrise în cel putin 180 de sindroame conditionate de o singura mutatie genica. Aceste sindroame sunt uneori usor de recunoscut, alteori extrem de greu. Diferentierea trebuie facuta, deoarece riscul recurentei poate  fi   mare.Si malformatiile congenitale de  cord  sunt prezentate în numeroase sindroame ereditare,  uneori extrem de severe,   alteori  compatibile cu  viata.

Dintre malformatiile congenitale comune, numai anencefalia este constant letala. Este foarte grava si spina bifida deschisa. Sunt severe si unele malformatii congenitale de cord. Stenoza de pilor este si ea letala, daca nu este descoperita imediat dupa nastere si corectata chirurgical. Erorile sunt foarte rare si cei mai multi dintre copiii afectati supravietuiesc. La rândul lor pot avea copii afectati.

Investigarea prenatala ne permite sa descoperim doua dintre malformatiile majore – anencefalia si spina bifida. Ele pot fi detectate pe doua cai: prin determinarea nivelului unei proteine prezente în lichidul amniotic – alfa-fetoproteina – si prin examen ecografic. In ipoteza în care fatul are o asemenea anomalie, nivelul alfa-fetoproteinei creste semnificativ. Si mai important este faptul ca nivelul aceleiasi proteine creste si în serul matern, dupa saptamâna a 16-a de sarcina. Daca nivelul proteinei este suficient de mare, fatul va fi investigat ecografic. Anencefalia poate fi descoperita cert si usor. Fireste, sarcina va fi întrerupta. Spina bifida poate fi descoperita însa târziu, atunci când sarcina este deja avansata.
Nu exista înca un tratament preventiv eficient al acestor anomalii. El va deveni posibil numai atunci cand vom descoperi rolul mediului ambiant si vom reusi sa eliminam factorii favorizanti.

Autor: Anghel Monica-Diana